Des agents magnétiques anticancéreux à base de complexes de fer (III) et de 2-hydroxypyridine-1,2,4-triazoles pour de la délivrance ciblée de médicaments et pour l’imagerie bimodale

Axe Chimie de la Santé

Projet de recherche mené depuis le 01/10/2017.

Laboratoires co-porteurs

Mots clés : 1,2,4-triazoles, chélateurs de fer, clusters, thérapie ciblée, magnétisme, fluorescence, anticancéreux.

 

 

Contexte et objectifs du projet

Dans le domaine de la chimiothérapie du cancer, de nouvelles technologies ciblées utilisant l’action d’un champ magnétique externe sur des nanovecteurs magnétiques ont été développées pour permettre la délivrance contrôlée et en temps réel de l’agent thérapeutique sur le site d’action. Cette approche innovante permet l’action simultanée de l’imagerie par résonance magnétique et la thérapie (théranostique).

Le projet MagIC vise à développer de nouveaux agents anticancéreux multifonctionnels possédant toutes les propriétés (sondes bimodales, magnétisme et propriétés thérapeutiques) pour être guidés par magnétisme vers des sites spécifiques et agir comme agent de contraste pour l’imagerie IRM. Pour cela, nous avons envisagé de concevoir divers systèmes de clusters magnétiques hybrides inorganique-organique à base de fer et de nouveaux ligands tridentés (N,O) de structure 2-hydroxypyridine-1,2,4-triazoles (PyOHTr). Tout en contrôlant leur taille et leurs caractéristiques, les clusters de fer seront synthétisés selon une approche multi-échelle avec une nucléarité de plus en plus importante. Ensuite, nous étudierons à chaque échelle, les propriétés optiques, magnétiques et biologiques des complexes mononucléaires jusqu’aux clusters hybrides de Fer. (Schéma 1).

Schéma 1 : Objectifs du projet MagIC
Schéma 1 : Objectifs du projet MagIC

Résultats :

Depuis le début du projet, plusieurs ligands de type 2-hydroxypyridine-1,2,4-triazoles (PyOHTr) ont été synthétisés à partir des plateformes moléculaires pyridoxazinones selon le protocole mis en place et publié par l’équipe CHEMBIO.[1] (Schéma 2). Pour une utilisation en tant que sondes bimodales, des études photophysiques de ces structures ont été réalisées.  Les premiers résultats de ces études ont permis de révéler des propriétés de fluorescence pour ces ligands ainsi qu’un large déplacement de Stokes avec pour certains une émission duale résultant d’un transfert de proton intramoléculaire à l’état excité (ESIPT). L’influence du pH, du solvant et le rendement quantique de ces nouveaux fluorophores ont également été évalués. Comme toutes les sondes à ESIPT connues, celles-ci montrent une sensibilité au pH et à la polarité du solvant et des rendements quantiques faibles dus aux transitions non-radiatives à l’état excité lors de l’ESIPT. Deux complexes de fer (III) mononucléaires ont été préparés à partir des ligands PyOHTr et caractérisés par spectrométrie de masse qui confirme la structure de type ML2 de ces complexes. (Schéma 2) D’autres complexes originaux de type clusters d’oxyde de fer sont également envisagés à partir de ces ligands et de sels de fer (III) à pH contrôlé. Les propriétés magnétiques, optiques ainsi que les propriétés biologiques seront par la suite évaluées.  

Schéma 2 : Nouveaux ligands et complexes de Fer(III) à base de 1,2,4 triazoles
Schéma 2 : Nouveaux ligands et complexes de Fer(III) à base de 1,2,4 triazoles

Parallèlement et afin de tirer profit des propriétés de ses sondes à ESIPT et de leur sensibilité au pH, nous avons débuté la synthèse et la caractérisation de nouveaux complexes de fer (II) et de ligands PyOHTr.  L’état de spin de ces complexes serait alors contrôlé par l’état de protonation du ligand. Ceci pourrait nous permettre d’accéder à des systèmes qui répondant à un changement de pH changeraient de fonction, de structure et d’activité magnétique et optique. Les conséquences de ce phénomène en termes d’applications médicinales et d’imagerie par résonnance magnétique (IRM) seraient importantes puisque nous serions capables d’induire une réponse IRM en fonction du pH et ainsi visualiser sélectivement les tumeurs cancéreuses à pH plus acide que les cellules saines. (Schéma 3)    

Schéma 3 : Complexes de Fer (II) dont l’état de spin sera sensible au pH : Applications en IRM
Schéma 3 : Complexes de Fer (II) dont l’état de spin sera sensible au pH : Applications en IRM

Ce projet peut s’orienter vers d'autres applications.  A partir de ces nouveaux nano-systèmes fonctionnalisés judicieusement par des substituants spécifiques des plaques béta amyloïdes, nous pouvons envisager le développement de nouveaux agents de contraste pour l’imagerie diagnostique de la maladie d’Alzheimer et ceci en développement de nouvelles collaborations avec des experts en nanotechnologie et neurobiologie avec le Pr Christine Ménager (PHENIX, Sorbonne Université) et le Dr Benoît Delatour (ICM, Pitié Salpetrière).