Design of polymer-based theranostic agents for imaging and targeted delivery of antitumor metallodrugs - Metnanomed

Axe Application - Chimie de la santé

Projet de recherche mené du 01/04/16 au 31/01/17

Laboratoire porteur
Abstract

Certains complexes organométalliques du fer, ruthénium, osmium et iridium présentent des activités cytotoxiques intéressantes qui en font des molécules potentiellement utiles pour la chimiothérapie des cancers. Cependant, ils présentent souvent une toxicité générale élevée, une faible biodisponibilité et plus fondamentalement, un manque de connaissance de leur mécanisme d’action. L’objectif de ce projet était initialement de conjuguer des complexes organométalliques à activité anticancéreuse et des sondes fluorescentes à des polymères formant des nanoparticules pour former des objets théranostiques permettant la délivrance ciblée des espèces organométalliques actives.

Au bilan, des copolymères amphiphiles à bloc mPEG-PEEGE comprenant un segment PEG hydrophile et un segment PEEGE hydrophobe obtenu par polymérisation anionique du monomère EEGE (ethoxyethyl glycidyl ether) ont été synthétisés et caractérisés par des méthodes physicochimiques ad hoc. L’intérêt de ce copolymère est que le segment hydrophobe PEEGE comprend des groupements acétals sensibles au pH dont l’hydrolyse (en milieu acide) conduit à la formation de polyglycérol hydrophile et ainsi à la perte du caractère amphiphile du copolymère. En milieu aqueux, nous avons montré que ce polymère s’auto-assemblait sous forme de micelles d’environ 100 nm de diamètre présentant un cœur hydrophobe formé par les fragments PEEGE et une couronne hydrophile formée par les fragments PEG. De ce fait, ces nanoparticules se sont montrées capables d’encapsuler une molécule hydrophobe modèle, la curcumine avec un taux d’encapsulation DLE d’environ 60%. La stabilité des nanoparticules chargées en curcumine a été étudiée au cours du temps à pH 5, 6 et 7 et nous avons montré que la vitesse de dégradation / relargage de la curcumine était la plus rapide à pH 5 qu’à pH 6 ou 7, ce qui est en accord avec l’hydrolyse des fonctions acétal du copolymère qui induit la dissociation des micelles. De plus, l’encapsulation de la curcumine dans les micelles de PEG-PEEGE augmente son temps de vie à pH 7 d’un facteur 750.

De même, nous avons réussi à encapsuler un complexe semi-sandwich d’iridium(III) cytotoxique avec une DLE identique. L’encapsulation de ce complexe dans les micelles de PEG-PEEGE a aussi permis d’augmenter son temps de vie en milieu aqueux de manière remarquable.

En parallèle, il a été synthétisé des dyades associant un complexe semi-sandwich d’iridium(III) et une entité BODIPY fluorescente (schéma). Ces nouvelles espèces présentent des propriétés photophysiques quasi identiques à celle de l’entité BODIPY seule ainsi que des propriétés anti-prolifératives sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses qui sont apportées par l’entité organométallique.

Schéma. Synthèse des dyades iridium-BODIPY et structures RX
Schéma. Synthèse des dyades iridium-BODIPY et structures RX

L’interaction de l’une de ces dyades avec des cellules cancéreuses vivantes a été étudiée par microscopie de fluorescence. Il a été montré que l’internalisation de ces complexes pouvait être suivie en temps réel et que sa cinétique était très rapide. La distribution subcellulaire de ce composé a été déterminée et s’est révélée très proche de celle de l’entité BODIPY seule (figure).

Figure. Images de microscopie de cellules MDA-MB-231 vivantes incubées avec (a) 1-Ir ou (b) 1 pendant 30 min à 37°C à la concentration de 500 nM
Figure. Images de microscopie de cellules MDA-MB-231 vivantes incubées avec (a) 1-Ir ou (b) 1 pendant 30 min à 37°C à la concentration de 500 nM

Ce projet a permis de démarrer une collaboration fructueuse avec l’équipe de chimie des polymères de l’IPCM ainsi qu’avec la plateforme d’imagerie de l’institut du cerveau et de la moelle épinière de l’hôpital de la Pitié-Salpétrière (C-M. Bachelet). La suite de ce projet a été soumise à l’appel d’offres FRM en 2018 (mais n’a pas été retenu). Il a aussi été soumis à l’appel à projets du programme « Interfaces pour le Vivant (IPV) » en 2017 et a été retenu.

Mots-clé

Métallodrogue ; BODIPY ; copolymère amphiphile ; délivrance de médicaments

Communications associées
  • M. Zimbron, N. Illy, M. Salmain, P. Guégan. Design of polymer-based theranostic agents for imaging and targeted delivery of antitumor metallodrugs. Rencontre des facultés de Chimie et de Biologie de l’UPMC, 7 Novembre 2016 (comm. Orale)
  • K. Passador, M. J. Zimbron, C.-M. Bachelet, C. Botuha, M. Salmain, S. Thorimbert, Synthesis and biological activity studies of theranostic half-sandwich Iridium- BODIPY dyads. ISABC 14, Toulouse, 7-10 Juin 2017 (poster + comm. Flash)
  • K. Passador a reçu le “Royal Society of Chemistry Prize (14th ISABC)”
  • M.J. Zimbron, M. Salmain, N. Illy, P. Guégan, Design of polymer-based theranostic agents for imaging and targeted delivery of antitumor metallodrugs. Journée MiChem, 17 Juin 2017.
Publications parues

 

 

Caption : A half-sandwich iridium (III) complex including a pyridyl-BODIPY ligand in its coordination sphere was synthesized and fully characterized. This complex was shown to exhibit high anti-proliferative activity on a range of cancer cell lines as well as remarkable brightness. Real time imaging by fluorescence microscopy provided invaluable information on the kinetics of uptake, accumulation and distribution of the iridium complex in living cells.

  • B. Bertrand, K. Passador, C. Goze, F. Denat, E. Bodio, and M. Salmain. (2018) Metal-based BODIPY derivatives as multimodal tools for life sciences, Coord. Chem. Rev. 358, 108-124.
Article en cours de rédaction
  • pH-sensitive poly(ethylene glycol) / poly(ethoxyethyl glycidyl ether) block copolymers: synthesis, characterization, encapsulation and delivery of a hydrophobic drug